今天查房，查到一位女性患者。她41岁，8年前患上左侧乳腺癌，做了手术切除，病理检查显示为导管癌，分化较差;免疫组化检查显示3阴，即雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和Her均阴性。术后她接受了化疗，共8个周期。3年前，右侧又生了乳腺癌，刚发现时，肿瘤就扩展到腋窝。再接受化疗，2个周期治疗后，肿瘤缩小，她满怀希望，准备在肿瘤缩小后接受手术切除。但肿瘤不再缩小，反而疯长起来，不仅乳腺内瘤子长大，将皮肤顶起来，而且向胸前部皮肤蔓延。医生给她换不同的化疗方案，但肿瘤毫不买账，进一步蔓延到左侧原先已切除的乳腺癌部位，胸前则逐渐形成拳头大小肿块。
患者无奈而痛苦的说：“我的瘤子怎么愈化疗，长得愈快，愈厉害?”
作为癌症的常规治疗手段之一，化疗有许多副作用，包括脱头发、恶心呕吐、容易感染、免疫抑制等，主要因为化疗会不分青红皂白地杀掉人体健康的细胞和癌细胞。尽管如此，起码它是有一定疗效的，但为什么这位患者使用化疗，癌肿却愈用愈加剧呢?
这是化疗的“反作用”!
“反作用”英文是oppositeeffect，最早由Hoffman和他的团队在2008年提出。他们在《CancerRes》杂志上发表文章，报告了在老鼠所做的研究结果。将实验鼠分为两组：一组是无化疗药组。给这些鼠门静脉内注入人类结肠癌细胞。发现这些细胞在注入后迅速死亡，不能在肝内形成瘤块;另一组是给化疗药组。预先给鼠腹腔内注入注射化疗药环磷醯胺，24小时后，给鼠的门静脉内注入结肠癌细胞。结果发现这些癌细胞会生存下来，并在肝内形成瘤块。
上述实验结果看似很费解，因为环磷醯胺是能杀灭癌细胞的化疗药，为什么不仅没有阻抑癌细胞生长，反而促进其生长呢?
Hoffman团队进一步研究了门静脉内注射的癌细胞的命运。他们将癌细胞标记上荧光，用特殊影像设备观察这些细胞静脉注射后动向，发现在预先给予环磷醯胺的鼠，癌细胞在血管内大量增殖，并从血管壁外逸，在血管外形成瘤灶，相反，在未用环磷醯胺处理的鼠，大多数癌细胞仍然在血管内，无从血管外逸(图)。他们认为化疗药在一定条件下，不仅不抑制癌细胞，反而促进癌细胞生长，是为化疗的“反作用”。
A图显示在环磷醯胺处理的鼠，静脉注射癌细胞后48小时，见到大量癌细胞从血管内外逸(红色点块);
B图在未用环磷醯胺处理鼠，仅在血管内见到小点状癌栓子(箭头所指);
C图在环磷醯胺处理鼠，HT1080瘤细胞从血管外逸后，形成小的转移灶。大部分细胞呈圆形或卵圆形;
D图大量从血管外逸的瘤细胞围绕着血管形成瘤块。
化疗药能增强被治疗的癌症的恶性程度，促进转移，在Hoffman等报告之前，就已有不少动物实验报道，例如——
1986年Orr即发现，给老鼠腹腔注射纤维肉瘤细胞后，观察肺转移情况。发现预先单次静脉注射或多次腹腔内注射化疗药布莱霉素(Bleomycin)的鼠，与未用布莱霉素的鼠相比，肺转移增加1.4-5倍。解剖动物，取肺做病理检查，发现被肿瘤占据的区域，在预先用布莱霉素的鼠较未用布莱霉素的鼠大4-16倍。他们认为布莱霉素能损伤内皮细胞，增加肺内肿瘤细胞定植和转移(见1988年《CancerRes》)。
Kerbel等发现化疗药物能动员骨髓内内皮细胞前体进入肿瘤内，促进肿瘤血管新生;在癌细胞注射入鼠尾静脉前，用放射线照射鼠，肺转移也增加;
VanPutten等给老鼠注射癌细胞，使之发生肿瘤。如果提前48小时给予化疗药环磷醯胺，则老鼠发生肺转移机会增加较之未注射环磷醯胺的老鼠高1000倍。
Carmel研究了各种细胞毒性药物对肉瘤细胞在老鼠肺内转移的影响。发现预先给鼠长春花碱(vinblastine),博莱霉素(bleomycin)、甲氨蝶呤、阿糖胞苷或5-氟尿嘧啶(5-FU)等，对肺转移影响不大，但预先给予环磷醯胺可显著增加肺转移(是对照组动物的100倍)。注射肿瘤细胞之前早则8周，迟至2小时给予环磷醯胺，均能促进肺转移发生，以提前24小时给予的影响最显著。这一研究发表于1977年的《CancerRes》上。
为什么化疗药不仅不杀灭癌细胞，反而促进癌细胞转移?有以下解释——
第一，有人认为化疗药能动员骨髓内上皮细胞的前体进入到肿瘤内，促进肿瘤内血管新生，从而促进转移;有人认为环磷醯胺能引起肺内微血管改变，杀灭巨噬细胞，或阻止巨噬细胞消灭癌细胞，从而促进转移。以上观点分别发表于著名杂志2006年《Science》和1977年《CancerRes》上。
第二，来自西雅图FredHutchinson癌症研究中心PeterNelson博士表示：“化疗药物对细胞DNA基因具有毒性，DNA受损后，肿瘤微环境中B细胞1内表达一种被称作WNT16B的蛋白质，后者通过旁分泌方式，启动肿瘤细胞内的Wnt程序，减弱细胞毒性化疗的效果，促进癌细胞的生长和癌症进展。”这项研究被发表在2012年9月出版的《NatureMedicine》杂志。
这项发现可以解释为什么有些时候，化疗初期，癌症病人的病情有所好转，癌细胞扩散也被控制住，但是经过这一时间段后，癌细胞会显示出激增的态势。该研究小组在前列腺癌、乳腺癌和卵巢癌等肿瘤上做了测试，结果化疗在它们身上体现的效果是相似的。
第三，癌干细胞的存在被认为是肿瘤发生和复发的根源。在肿瘤放疗和化疗中，普通的肿瘤细胞对治疗是敏感的，容易被消灭，但肿瘤干细胞就像韭菜一样，割掉一茬又会长出一茬，不容易被摧毁，如同“种子细胞”，会继续产生新的肿瘤细胞。中国学者在实验中发现，用紫外线照射，或用化疗药物处理普通癌细胞，结果能明显诱导“干细胞样癌细胞”的产生。一系列的研究提示，DNA损伤所引起的基因组不稳定性，是导致普通癌细胞变成干细胞样癌细胞的主要机制。化疗能引起DNA损伤，加剧基因组不稳定性，诱导干细胞样癌细胞。
因此，需要提醒医生和癌症患者，化疗时应注意掌握使用的“节奏”，不可过量，并随时观察病情的演变，防止“反作用”发生，一旦发生，及时更换治疗措施。另外，更要提醒的，对大多数癌症，化疗不可能治愈，滥用化疗是必须禁止的。
（责任编辑：徐方）
